A história se passa no Colégio Cross, o qual possui turmas dividas em dois turnos: Day Class e Night Class. Enquanto a primeira é frequentada por humanos comuns, a segunda é constituída exclusivamente por vampiros.Uma das principais regras para o Night Class é que é proibido beber o sangue das pessoas dentro do colégio, para substitui-lo eles tomam pastilhas de sangue.O principal objetivo dessa escola é fazer com que ambas as espécies possam viver tranquilamente na mesma sociedade.Mas antes desse objetivo ser alcançado a maioria dos humanos(incluindo o Day Class)não pode saber da existência dos vampiros. Yuuki Cross, a filha adotiva do diretor, e Zero Kiryuu são os responsáveis de evitar que os alunos normais descubram sobre os vampiros, sendo os monitores da escola. Yuuki não possui memória alguma antes dos cinco anos, a sua memória mais antiga começa numa tempestade de neve quando foi atacada por um vampiro Level E, mas foi salva por outro vampiro chamado Kaname Kuran, que a levou para o colégio Cross onde foi adotada por Kaien, o diretor.Ela também acredita, assim como seu pai, que a maioria dos vampiros são bons e podem conviver amigavelmente com os humanos.Ao contrario de Zero que odeia vampiros,e não acredita nessa convivencia amigavel, pois sua familia foi assasinada por uma vampira, sendo ele o único sobrevivente, e ele ainda foi transformado em um vampiro ex-humano.Ele não gosta e sente muito ciúme de Kaname, pois sabe o que Yuuki sente por ele e também por ele ser um puro-sangue.Kaname também não gosta do Zero, e apenas o mantém vivo porque ele sabe que quando não estiver por perto, ele protegerá Yuuki.Mas ele também sente ciúmes do Zero porque Yuuki deixa que ele beba do seu sangue para que ele não decaia a um Level E(Vampiros que perderam sua consiência e que são dominados pelos extintos).